Príbeh sa odohráva tri roky po udalostiach popisovaných v Uncharted 3: Drakes Deception, kedy sa Nathan Drake podľa všetkého rozhodol svet lovcov pokladov nadobro opustiť. Netrvalo to však dlho a dobrodružstvo znovu zaklopalo na jeho dvere. teda konkrétne Drakeov brat Sam. Ten ho požiada o pomoc pri záchrane svojho života. |--| V honbe za dávno strateným pokladom kapitána Henryho Averyho sa Sam a Drake vydávajú hlboko do lesov Madagaskaru nájsť utopickú pirátsku kolóniu Libertalie. Pri pátraní po Averyho poklade preskúmáme džunglou zarastené ostrovy, rozľahlé mestá aj zasnežené vrcholky hôr. Proste opäť precestujeme polovicu sveta..